近日，由上海仁济医院、上海第十人民医院和温州医科大学附属第一医院三家中心合作的奥拉帕利前列腺癌中国多中心真实世界研究全文发表于Medical Oncology杂志。这是国内首个PARP抑制剂治疗前列腺癌的多中心真实世界研究，证实了奥拉帕利在中国人群中的获益。 既往奥拉帕利的III期临床研究PROfound研究已经证实，针对既往经新型内分泌药物（NHA）治疗后进展且携带有害或疑似有害同源重组修复基因（HRR）突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，奥拉帕利单药对比NHA能够显著延长mCRPC患者的影像学无进展生存（rPFS）和总生存（OS）。通过该项研究，奥拉帕利也成为首个在FDA获批用于HRR突变mCRPC患者治疗的PARP抑制剂，同时也是目前在国内唯一有前列腺癌适应症的PARP抑制剂。 但由于PROfound研究中缺少中国人群的疗效数据，同时未纳入在实际临床中常见的意义未明突变（VUS）患者，奥拉帕利在中国真实世界中的疗效仍需要进一步的证实。鉴于此，仁济医院薛蔚教授和上海市第十人民医院姚旭东教授共同发起了该项多中心真实世界研究，为奥拉帕利在中国mCRPC患者中的临床应用生成新的证据。 本研究回顾性的纳入三家中心于2017-2021年间自愿接受奥拉帕利的mCRPC患者共计39例，其中奥拉帕利单药治疗患者33例（84.6%），奥拉帕利联合阿比特龙治疗患者6例（15.4%）。所有患者既往均接受了上海仁东医学提供的包含14个HRR（BRCA1/2、ATM、PALB2、CDK12、RAD54L、RAD51B、RAD51C、RAD51D、FANCL、CHEK1/2、BRIP1和BARD1）基因在内的胚系+体系二代基因测序，其中18例携带有害或疑似有害HRR基因突变，8例携带HRR VUS突变，13例未携带HRR基因突变。入组患者中34例（87.2%）既往接受过NHA治疗，24例（61.5%）既往接受过多西他赛治疗。 对短期疗效的分析显示，在30例可评估PSA的受试者中，40%（12/30）的受试者出现了PSA缓解（PSA50）。其中，在HRR突变阳性组中（携带有害或疑似有害HRR突变，HRR positive）受试者PSA缓解率达50%（7/14），其中携带BRCA1/2突变受试者的PSA缓解率最高55.5%（5/9）；而在HRR突变阴性组中（携带HRR意义未明HRR突变或未携带HRR突变，HRR negative）同样可观察到受试者出现PSA缓解，PSA缓解率为31.3%（5/16），且PSA获益主要由VUS患者驱动，PSA缓解率50%（4/8）。值得注意的是，一例ATR突变患者经奥拉帕利治疗后PSA较基线下降达62%，响应良好。 在长期疗效的分析中，以PSA-PFS为终点，可以发现所有可评估患者的中位PSA-PFS为3.1个月。其中，HRR突变阳性患者中位PSA-PFS 5.3个月（2.4-7），BRCA突变患者中位PSA-PFS 9.5个月（4.3-NA），HRR VUS患者中位PSA-PFS 2.75个月（1.27-NA）。 从疗效分析中可以发现，在中国真实世界中，奥拉帕利在HRR突变患者和BRCA突变患者中的疗效与PROfound研究中的结果相一致，长期生存数据类似，支持奥拉帕利在中国HRR患者中能够获得临床获益。而在HRR突变阴性患者中，奥拉帕利同样能够让部分患者获益，特别是VUS患者，PSA缓解率与HRR阳性患者类似，结合对VUS患者的突变位点进行分析和模拟，显示部分VUS患者的突变位点可能导致编码蛋白质出现功能损害，有助于为这些突变位点的重新分级提供依据。 在本研究中同样值得注意的是观察到了接受奥拉帕利治疗后PFS＞1年的长生存病例，最长PSA-PFS达30个月且尚未进展。这些病例中，3例携带HRR阳性突变（均为BRCA2突变），2例为HRR VUS（1例BRCA2突变，1例ATM突变），1例携带非HRR突变（ATR突变）；3例接受奥拉帕利联合阿比特龙治疗，3例接受奥拉帕利单药治疗。提示特殊的突变类型以及奥拉帕利联合阿比特龙的治疗方案均有可能为患者带来对治疗的长期响应。 总结 这是首个PARP抑制剂在国内的多中心真实世界临床研究，证实了奥拉帕利在HRR突变患者真实世界中的疗效与既往III期临床研究中的相一致，同时发现在HRR VUS突变及部分其它DDR基因（如ATR基因）突变患者中奥拉帕利同样能够带给患者生存获益。在对长生存患者的分析中进一步揭示特殊的突变类型以及奥拉帕利联合阿比特龙的治疗方案可能与更长的治疗响应时间有关。 本文通讯作者之一的薛蔚教授及其团队，作为国内前列腺癌精准治疗领域的先驱者已在该领域开启了一系列前沿且深入的探索，已有多项科研成果发表于Journal of the National Comprehensive Cancer Network: JNCCN、Clinical and Translational Medicine、The Journal of Urology等杂志，为晚期前列腺癌患者探索更为合适的治疗方案。 参考文献： Dong B, Yang B, Chen W, Du X, Fan L, Yao X, Xue W. Olaparib for Chinese metastatic castration?resistant prostate cancer: A real?world study of efficacy and gene predictive analysis. Med Oncol. 2022 May 23;39(5):96.
研究背景
研究方法和入组人群
研究结果
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